p53 경로 타겟팅: 메커니즘, 구조 및 치료 발전

신호 변환 및 표적 치료 8권, 기사 번호: 92(2023) 이 기사 인용

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TP53 종양 억제인자는 인간 암에서 가장 자주 변경되는 유전자이며 종양학 연구의 주요 초점이었습니다. p53 단백질은 여러 표적 유전자의 발현을 활성화할 수 있는 전사인자로서 세포주기, 세포사멸, 게놈 안정성 조절에 중요한 역할을 하며 '게놈의 수호자'로 널리 알려져 있다. 축적된 증거에 따르면 p53은 세포 대사, 페롭토시스, 종양 미세 환경, 자가포식 등을 조절하며 모두 종양 억제에 기여합니다. TP53의 돌연변이는 종양 억제 기능을 손상시킬 뿐만 아니라 p53 돌연변이에 발암 특성을 부여합니다. p53은 대부분의 악성 종양에서 돌연변이가 발생하고 비활성화되어 있기 때문에 새로운 항암제 개발에 매우 ​​매력적인 표적이 되어 왔습니다. 그러나 최근까지 p53은 "약물이 없는" 표적으로 간주되었으며 p53 표적 치료법에는 거의 진전이 없었습니다. 여기에서는 p53 신호 전달 경로의 다양한 분자 메커니즘과 TP53 돌연변이가 종양 진행에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 체계적인 검토를 제공합니다. 우리는 또한 p53 단백질의 주요 구조적 특징과 발암성 돌연변이에 의한 불활성화에 대해서도 논의합니다. 또한 p53 표적 치료법에 대한 노력을 검토하고 임상 개발에서 직면한 과제에 대해 논의합니다.

종양 억제 유전자 TP53은 인간 종양에서 가장 빈번하게 돌연변이가 발생하는 유전자입니다.1,2 종양 발달 과정은 TP53 돌연변이로 인한 기능 장애와 밀접한 관련이 있습니다.3,4 p53 단백질은 주로 전사 인자로 기능하며, 이는 광범위한 종양을 조절합니다. 세포 주기 정지, DNA 복구, 세포 사멸, 자가포식 및 대사와 같은 다양한 경로를 분석하고1,5,6 스트레스 조건에서 세포가 죽는지 여부를 결정합니다. 수년에 걸쳐 점점 더 많은 연구에서 p53 경로의 복잡성과 연결성, 나아가 대사 항상성, 면역 미세 환경, 줄기 세포 생물학 등에서의 역할이 밝혀졌습니다. 그러나 돌연변이 p53은 DNA 특이적 결합을 변경하고, 단백질의 공간적 형태와 단백질의 열안정성을 파괴하고, p53 활성의 기능 장애를 초래할 수 있습니다.7,8,9,10

종양에서 TP53 돌연변이의 빈도가 높고 그 내재적 종양 억제 기능은 종양 치료를 위한 매우 유망한 표적이 됩니다. 그러나 p53 구조의 특이성,11,12 이상적인 약물 결합 포켓이 없는 매끄러운 표면,13 p53 기능 복원의 어려움으로 인해 p53에 대한 약물 연구는 수십 년 동안 지연되었습니다. 그럼에도 불구하고, 연구자들은 여전히 ​​이 약물로 다루기 어려운 목표가 해결될 수 있다고 믿고 있으며 최근 몇 년 동안 어느 정도 진전을 이루었습니다. 이 리뷰에서 우리는 p53의 생물학적 기능, p53 신호 전달 경로, p53 단백질의 구조적 특징 및 p53 표적 치료법의 발전에 대한 포괄적인 요약을 제공하는 것을 목표로 합니다.

TP53 유전자는 17번 염색체의 단완(17p13.1)에 위치하며 393개의 아미노산 잔기로 구성된 단백질을 암호화합니다. p53은 초기에 바이러스 형질전환 세포에서 유인원 바이러스 40 대형 T 항원에 결합하는 숙주 단백질로 확인되었으며14 SDS 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 분석에서 분자량이 약 53 킬로달톤(kDa)인 것으로 나타났기 때문에 1979년에 p53으로 명명되었습니다15( 그림 1). p53의 실제 분자량은 43.7kDa인데, 이는 SDS 폴리아크릴아미드 겔 전기영동에서 이동 속도를 늦추는 단백질의 프롤린 잔기 수가 많기 때문입니다. TP53은 처음에는 종양 유전자로 생각되었으며 높은 수준의 p53은 쥐 배아 섬유아세포에 상당한 종양 형성 가능성을 부여했습니다.16,17 후속 연구에서는 TP53 인식에 변화가 생겼습니다. 초기 p53 cDNA는 종양 세포의 mRNA를 주형으로 사용하여 합성되었으며, 이후 정상 세포에서 얻은 p53 cDNA는 세포를 변형시키지 않고 오히려 종양 세포 성장을 억제했습니다.18 종양 세포에서 TP53 유전자는 종종 돌연변이로 인해 손실되거나 손실됩니다. 17번 염색체 결실에 대한 유전자는 손상되지 않은 반면, 정상 세포에서는 유전자가 손상되지 않습니다. 19,20 TP53에서 과오 돌연변이가 발생하면, 획득된 p53 단백질은 종양 형성을 촉진합니다. 21,22 TP53 녹아웃 마우스는 종양이 발생할 가능성이 높습니다.23 세포의 야생형 TP53 유전자는 MYC 유전자 및 RAS 유전자와 같은 종양 유전자가 세포에 미치는 변형 효과를 효과적으로 억제했습니다. 22,24 이 일련의 연구는 TP53의 확립된 패러다임을 뒤집어 놓았습니다. 가장 많이 연구된 종양 억제 유전자.