골수 모세포 위기 만성 골수성 백혈병(MBC)의 통합 게놈 시퀀싱

Scientific Reports 12권, 기사 번호: 12816(2022) 이 기사 인용

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이 기사에 대한 저자 수정 사항은 2023년 1월 13일에 게시되었습니다.

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만성 골수성 백혈병(CML)은 폭발 위기의 기초가 되는 정확한 분자 메커니즘이 아직 밝혀지지 않은 백혈병 발생 모델입니다. 현재 연구에서는 백혈병 발생 모델에 연루된 모든 종류의 유전자를 포괄하는 통합 게놈 시퀀싱을 사용하여 골수 모세포 위기 CML(MBC-CML)에서 여러 공통적이고 드문 중요한 발견을 확인했습니다. WES(Whole Exome Sequencing), 염색체 서열 분석 및 RNA 서열 분석을 통한 통합 게놈 서열 분석은 골수 모세포 위기에 처한 3명의 CML 환자의 말초 혈액 샘플에 대해 수행되었습니다. 암 관련 유전자의 중요한 변이체를 평가하기 위해 사내 필터링 파이프라인이 적용되었습니다. 잠재적으로 중요한 결과(PIF)와 잠재적으로 실행 가능한 결과(PAF)의 해석에는 표준 변형 해석 지침이 사용되었습니다. WES에 의한 단일 염기 변이(SNV) 및 작은 InDel 분석에서는 신호 전달 경로 구성 요소(ABL1, PIK3CB, PTPN11), 전사 인자(GATA2, PHF6, IKZF1, WT1)를 포함하여 골수성 악성 종양에서 알려진 5가지 클래스의 백혈병 유발 유전자 모두에 영향을 미치는 16개의 PIF를 감지했습니다. 후생적 조절인자(ASXL1), 종양 억제인자 및 DNA 복구 유전자(BRCA2, ATM, CHEK2) 및 스플라이스솜 구성요소(PRPF8). 이러한 변종은 백혈병 줄기세포 증식, 자가 재생 및 분화와 관련된 유전자에 영향을 미칩니다. 1번 환자와 2번 환자 모두 ABL1(p.Y272H, p.F359V)에 실행 가능한 알려진 미스센스 변종과 ASXL1(p.A627Gfs*8, p.G646Wfs*12)에 대한 프레임시프트 변이가 있었습니다. 환자 1번의 GATA2-L359S, 환자 3번의 PTPN11-G503V 및 IKZF1-R208Q 변종도 PAF였습니다. 확인된 모든 변이체를 확인하기 위해 RNA 서열분석이 사용되었습니다. 3번 환자의 경우, 염색체 서열분석 결과 7번 염색체의 짧은 팔과 긴 팔에서 다중 병원성 결실이 밝혀졌으며, 이는 적어도 3개의 중요한 백혈병 유발 유전자(IKZF1, EZH2 및 CUX1)에 영향을 미쳤습니다. 2번 환자의 17번 염색체 단완에서 발견된 대규모 결실로 인해 TP53 유전자도 결실되었다. RNA 시퀀싱과 결합된 통합 게놈 시퀀싱은 SNV에서 CNV까지 광범위한 변종을 성공적으로 발견하고 확인할 수 있습니다. 이 전략은 실행 가능한 결과를 식별하고 MBC-CML의 기본 병리생리학적 메커니즘을 이해하는 것은 물론 향후 MBC-CML의 유전적 기초와 관리에 대한 추가 통찰력을 제공하는 효과적인 방법이 될 수 있습니다.

만성 골수성 백혈병(CML)은 암의 진화에 대한 독특한 모델이며 임상적, 병리학적 특징을 기반으로 3상 골수 증식성 신생물로 분류됩니다. 실제로 전악성 백혈병 줄기세포(LSC)는 알려지지 않은 돌연변이 유발 과정에 의해 골수 틈새에서 생성됩니다1,2. 이 단계에서는 질병이 10년 이상 동안 발견되지 않을 수 있습니다. 추가 발암 과정으로 인해 LSC가 백혈병 전구 세포(LPC)로 발전하게 됩니다3. 백혈병 유발성 변화는 주로 신호 ​​전달 경로 구성 요소, 전사 인자(TF), 후성 유전 조절 인자(ER), 종양 억제 유전자(TSG) 및 스플라이스솜 구성 요소 등 5가지 종류의 조절 단백질에 영향을 미칩니다4.

치료적 개입이 없거나 약물 내성이 있는 경우 CML은 가속기(AP)로 진행된 다음 모세포 단계 또는 돌발 위기라고 불리는 급성 백혈병 단계로 진행됩니다5. Tyrosin Kinase Inhibitor 치료법이 등장하더라도 폭발기 생존율은 12개월 미만입니다. 일반적으로 만성 골수성 백혈병의 돌발 위기는 여전히 치명적인 질병입니다6,7.

지난 10년 동안 MPS(대규모 병렬 시퀀싱) 또는 NGS(차세대 시퀀싱)를 사용하여 더 높은 분해능의 분자 프로파일링을 갖춘 다차원 게놈 보기가 가능해졌습니다8. 통합 시퀀싱10,11,12이라고 불리는 엑솜, 게놈 및 RNA 시퀀싱 데이터9의 조합은 암의 메커니즘과 병인을 더 잘 이해할 수 있는 길을 열어주고 잠재적으로 임상 관리를 개선하고 특히 의료 분야에서 새로운 치료 목표를 찾을 수 있는 것으로 나타났습니다. 진행기 환자13.